Negli ultimi decenni, l’eparina è stata ampiamente utilizzata in ambito clinico per prevenire e curare la trombosi in una varietà di patologie. Oggi però gli studi si stanno concentrando sul potenziale terapeutico di questo farmaco al di là dell’anticoagulazione, sperimentandolo in altri ambito, per esempio in caso di malattie infiammatorie, come antivirale, antitumorale e per prevenire l’aterosclerosi. Una recente revisione, pubblicata sulla rivista Molecules nell’ottobre 2022, ha analizzato le vecchie e nuove applicazioni dell’eparina, mettendo in luce i potenziali meccanismi che spiegano i diversi campi di utilizzo.
Eparina e attività antitumorale
Già nel secolo scorso, ci sono state segnalazioni sull’uso dell’eparina nella ricerca antitumorale. In primo luogo, poiché il sangue dei pazienti con cancro avanzato è solitamente in uno stato di ipercoagulabilità, è necessario utilizzare questo farmaco per il trattamento anticoagulante nei pazienti oncologici. In tempi più recenti diversi studi clinici hanno osservato che l’uso di eparina o derivati nel trattamento delle malattie tromboemboliche correlate al cancro sembra prolungare la sopravvivenza dei pazienti oncologici, il che ha suscitato interesse per le sue proprietà antimetastatiche. La metastasi è strettamente correlata all’angiogenesi e all’adesione cellulare. Alcuni autori ritengono che l’interazione tra EBPM e TFPI (fattori anticoagulanti naturali) prevengano l’angiogenesi.
Secondo gli studi più recenti l’eparina e le molecole simili hanno mostrato qualche promessa nel trattamento di diversi tipi di cancro. Queste molecole hanno ruoli nell’angiogenesi, nella proliferazione cellulare, nella modulazione del sistema immunitario, nella migrazione cellulare e nell’invasione cellulare. I meccanismi utilizzati da queste molecole per inibire la proliferazione delle cellule tumorali aiutano a comprenderne l’utilizzo in potenziali trattamenti.
Sono stati condotti vari studi in merito: i principali tipi di tumori presi di mira da questi farmaci sono il mieloma multiplo, il cancro del pancreas, il carcinoma epatocellulare (HCC) e altri tumori solidi. Sebbene siano presenti prove cliniche limitate di efficacia, l’eparina e le molecole simili hanno mostrato un potenziale nella gestione dei pazienti oncologici. Allo stato attuale, i risultati clinici mostrano che l’inibizione dei coaguli correlati al tessuto tumorale, contribuisce alla migliore efficacia dei farmaci radioterapici e chemioterapici. Le attuali linee guida cliniche affermano che EBPM è la prima scelta per la terapia antitrombotica nei pazienti oncologici.
Proprietà antinfiammatorie
L’infiammazione è una serie di risposte difensive a stimoli dannosi, che spesso coinvolgono il sistema vascolare locale e il sistema immunitario. Poiché l’eparina endogena è immagazzinata solo nei granuli dei mastociti, cellule immunitarie, non sorprende che il farmaco abbia proprietà immunomodulatorie. È noto che esercita effetti antinfiammatori attraverso una varietà di meccanismi. Può non solo inibire le funzioni specifiche dei neutrofili e ridurre la migrazione degli eosinofili e la permeabilità vascolare, alleviando così le reazioni infiammatorie, ma anche interagire con alcune citochine nell’endotelio vascolare, prevenendo l’attivazione del sistema immunitario innato. Inoltre, l’eparina può inibire la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari.
Al momento, alcuni studi suggeriscono che può combinarsi con citochine, chemochine e proteine della fase acuta. Altri trials recenti hanno dimostrato che ha buoni effetti antinfiammatori nell’asma, nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), nel danno polmonare acuto e nella sepsi. In particolare, l’effetto positivo dell’eparina non anticoagulante sulla sepsi è molto interessante.
Proprietà antivirale
La ricerca di questo farmaco come trattamento antivirale è nuovamente aumentata dopo la recente epidemia di COVID-19. Ma nella lunga storia di questa molecola, ci sono stati i primi studi sull’inibizione del virus dell’herpes simplex in vitro già nella metà del 20° secolo. Successivamente, sono stati condotti studi sul suo potenziale inibitorio su una varietà di virus a RNA e DNA, come l’HIV, in vitro.
Negli ultimi anni, a causa delle frequenti epidemie di sindrome respiratoria acuta grave (SARS), sono in corso studi sugli effetti dell’eparina e dei suoi analoghi come trattamenti antivirali.
Recentemente è stato dimostrato che nell’infezione da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus, l’EBPM può essere utilizzata come recettore esca per legare la proteina spike SARS-CoV-2, inibendo il legame del virus all’eparan solfato e riducendo l’infettività del virus. Senza contare che nei pazienti con grave infezione da COVID-19, l’attivazione piastrinica, l’aumento della viscosità del sangue causato da alti livelli di fibrinogeno e l’aumento dell’espressione di eparanasi, aumentano ulteriormente il rischio di malattie vascolari.
Sebbene i precedenti trattamenti anticoagulanti abbiano fallito nelle malattie critiche, osservazioni convincenti sulla disfunzione della coagulazione e sugli alti tassi di tromboembolia venosa nel COVID-19, aumentano la possibilità che l’eparina possa giovare alla prognosi dei pazienti. Inoltre ha effetti benefici sull’infiammazione, che è associata a COVID-19. In uno studio clinico randomizzato, l’EBPM a dose terapeutica ha ridotto il tromboembolismo maggiore e la morte rispetto alla tromboprofilassi con eparina standard tra i pazienti ricoverati con COVID-19 con livelli di D-dimero molto elevati. Pertanto, l’eparina come farmaco combinato nel COVID-19 potrebbe essere una futura direzione di ricerca.
Applicazione dell’eparina nella malaria
La malaria è causata da infezione dal Plasmodium, e può essere trasmessa dalle punture di zanzara e quindi propagarsi nel fegato dei pazienti, provocando la distruzione dei globuli rossi continuando a riprodursi.
Al momento, il tasso di incidenza della malaria continua ad aumentare. Poiché i farmaci di prima linea esistenti non riescono a trattare efficacemente la malaria e non vi è stata alcuna svolta nella ricerca sui vaccini, vi è un urgente bisogno di nuovi schemi terapeutici e nuovi meccanismi per migliorare l’efficienza del trattamento. I GAG (glicosaminoglicani, come l’eparina) possono legarsi ai globuli rossi del parassita Plasmodium (PBRC), bloccando così il legame del PRBC a vari recettori della superficie della cellula ospite. I polisaccaridi caricati negativamente, tra cui l’eparina e il condroitin solfato, hanno la capacità di legarsi al PBRC, ottenendo così effetti antimalaria.
Conclusioni
Con la scoperta di nuove indicazioni e nuove possibilità, il ruolo dell’eparina continua a svilupparsi. Sebbene sia ben nota al pubblico come farmaco anticoagulante tradizionale, con l’approfondimento della ricerca, l’eparina e i suoi derivati stanno mostrando un vantaggio in vari campi. Attualmente si usano comunemente EBPM e UFH, ma l’eparina ha una struttura complessa e può essere modificata, ad esempio, mediante solfatazione e acetilazione. Allo stato attuale, sono necessari ulteriori studi clinici per fornire prove efficaci, accurate e affidabili. In breve, l’eparina, come farmaco classico utilizzato da un secolo, ha superato il suo tradizionale ruolo di anticoagulante e ha raggiunto un nuovo potenziale di sviluppo grazie all’ottimizzazione della ricerca e dello sviluppo attuali.
