Per avere chiarimenti riguardo il ruolo che l’eparina può ricoprire nella poliabortività abbiamo parlato con la dottoressa Anna Maria Cerbone, già Dirigente Medico Elevata Professionalità Dipartimento Medicina Interna a Indirizzo Specialistico UOC Medicina Interna ed Emocoagulazione, Centro Riferimento Regionale Emocoagulopatie, AOU Federico II Napoli, Libero-professionista Clinica Sanatrix Napoli.
L’interruzione precoce di gravidanza è definita come perdita di gravidanza prima di 20 settimane. È un evento comune, che si realizza nel 15-20% delle gravidanze, e la prevalenza aumenta con l’incremento dell’età materna (si stima un rischio del 9% prima dei 35 anni e del 50% dopo i 40 anni). La definizione di “aborto spontaneo ricorrente” (RSA) differisce tra le varie società scientifiche (secondo alcune, si riferisce al 3 % delle coppie).
Cause comuni della poliabortività possono essere: problemi anatomici dell’utero (congeniti o acquisiti), infiammazioni croniche dell’endometrio, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, problemi endocrini (iperprolattinemia, tireopatie, sindrome dell’ovaio policistico), fattori ambientali (obesità, fumo, eccessivo uso di caffè e di alcol), anomalie cromosomiche. Sebbene tali fattori predisponenti spieghino alcuni casi, il 50-60% di tutti i casi rimane ad oggi inspiegabile.
Alcuni studi hanno rilevato che la trombosi placentare può giocare un ruolo nel determinismo della poliabortività. In aggiunta, i disordini trombofilici (disordini emostatici genetici o acquisiti) sono riportati come fattori di rischio emostatici per RSA. Per la trombofilia ereditaria, l’associazione con RSA è controversa.
Sindrome anticorpi antifosfolipidi (APA) e gravidanza
La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APA) è una trombofilia autoimmune acquisita e l’aborto spontaneo ricorrente o un episodio trombotico sono criteri di classificazione clinica. Occlusioni vascolari sembrano essere i meccanismi fisiopatologici alla base delle complicanze della gravidanza associate all’APA. Tali processi possono infatti causare macro e micro-trombosi nei vasi placentari. La somministrazione di cortisonici e immunoglobuline in vena non sembrano sortire effetti benefici in termini di nati vivi. Solo l’associazione di acido acetilsalicilico (ASA) a basse dosi (75-100 mg/di) ed eparina a basso peso molecolare (EBPM) ha mostrato benefici significativi per l’esito della gravidanza.
L’ASA prima del concepimento è stata inclusa nelle raccomandazioni delle lineeguida (2). Quando inizia la gravidanza, si prevede l’uso di eparina, da proseguire nel postpartum. Dovrebbero essere trattate le donne con 3 o più aborti recidivanti e presenza persistente in 2 occasioni, a distanza di almeno 12 settimane, di anticorpi antifosfolipidi (3). L’uso degli anticoagulanti diretti è controindicato in gravidanza.
Trombofilia ereditaria e poliabortività
Alcune condizioni genetiche sono identificate come fattori di rischio per tromboembolismo venoso (TEV). Queste includono i deficit degli anticoagulanti naturali (proteina C, proteina S, antitrombina), mutazione fattore V Leiden e protrombina (G20210A). PAI-1 e iperomocisteinemia sono associate con un rischio inferiore di TEV. I dati sull’associazione tra trombofilia ereditaria e poliabortività sono controversi. L’eterogeneità dei dati si attribuisce alla definizione di RSA e alla popolazione studiata (settimana di gravidanza all’arruolamento, numerosità della popolazione, etnia). Un’associazione con lapoliabortività è stata riportata per il fattore V Leiden e per l’eterozigosi della protrombina, anche se il rischio è inferiore all’APA. Inoltre, a causa della rarità, non esistono quasi dati su omozigosi fattore V Leiden o Protrombina o associazione di trombofilie ereditarie.
Pertanto, i dati sono controversi e le raccomandazioni delle linee guida sono differenti. Le linee guida non raccomandano profilassi con eparina in caso di poliabortività del I trimestre di gravidanza dovuta a trombofilia ereditaria materna; in caso di poliabortività dal II trimestre, le linee guida britanniche raccomandano screening per trombofilia ereditaria ed eventuale profilassi con eparina.
Indipendentemente dall’aborto o altre complicanze della gravidanza, il rischio materno per TEV determina indicazione alla profilassi con eparina. Fattori di rischio per TEV includono pregresso episodio di TEV o storia familiare positiva per TEV, disidratazione/iperemesi gravidica, ricovero, riproduzione assistita, sovrappeso.
Le lineeguida AWMF raccomandano eparina se sono presenti mutazioni trombofiliche in associazione ad aumentato rischio di TEV (4,5).
Eparina e aborti recidivanti
Poiché l’ipercoagulabilità materna potrebbe aumentare il rischio di interruzione di gravidanza, è stato ipotizzato che gli anticoagulanti possano migliorare l’esito della gravidanza.
Lo sviluppo di lineeguida per il management di interruzioni di gravidanza recidivanti non spiegabili è difficile, poiché ne è sconosciuta l’esatta etiologia. Pertanto, si utilizza un trattamento farmacologico empirico (corticosteroidi, immunoglobuline, eparina, basse dosi ASA, progesterone, ecc).
Poiché l’EBPM ha effetti sia anticoagulanti che antiinfiammatori, è usata ampiamente per le interruzioni recidivanti di gravidanza dovute alla trombofilia e alla non-trombofilia. Il numero di nati vivi era la variabile in alcuni studi, con vari gradi di successo (6,7).
Molti studi osservazionali e trials clinici randomizzati sono stati condotti per valutare l’uso dell’EBPM da sola o in associazione ad altri farmaci nel trattamento della poliabortività non spiegabile. Alcuni hanno dimostrato risultati favorevoli, altri sono non conclusivi (8, 9). Ciò è dovuto all’eterogeneità degli studi e al numero limitato di partecipanti (6,10, 11).
Altre cause: uso di differenti tipi di EBPM (con impatto differente sull’infiammazione e sul TEV), differenti dosi, inizio e durata di somministrazione dell’EBPM. Inoltre, la patogenesi complessa della ricorrente interruzione di gravidanza (RPL) può far arruolare donne con RPL causate da differenti ragioni.
Jaffe et al hanno riportato che il successo della gravidanza era basato sullo sviluppo e sulla conservazione di una circolazione uteroplacentare adeguata (12). Studi precedenti hanno dimostrato che una funzione placentaria deficitaria può causare trombosi arteriosa e conseguente interruzione di gravidanza (13). Dagli studi più accreditati l’uso dell’EBPM sembra migliorare il numero di nati vivi (14,15). Dovrebbe essere iniziata appena possibile in gravidanza e proseguita.
Peraltro, l’EBPM mostra un eccellente profilo di sicurezza, anche se le pazienti dovrebbero essere monitorizzate per l’insorgenza di possibili complicanze (emorragia, trombocitopenia, osteoporosi).
Mentre molti studi non riportano effetti collaterali attribuiti all’EBPM in donne trattate per aborti recidivanti (RPL), pochi studi riportano reazioni lievi (es reazioni locali nel sito di iniezione, che in molti casi si autorisolvono, senza ulteriori rischi).
Recentemente sono stati pubblicati i risultati del registro OTTILIA, un registro prospettico di coorte, progettato per indagare gli esiti della gravidanza secondo le diverse caratteristiche cliniche e di laboratorio e la gestione clinica in donne con almeno 2 precedenti aborti o una morte fetale intrauterina. Le donne sono state sottoposte a test di trombofilia a discrezione del provider locale. L’acido acetilsalicilico (ASA) da solo è stato prescritto in 43 gravidanze, in 57 casi in associazione all’EBPM. Le donne con trombofilia hanno effettuato trattamento antitrombotico nell’86.6% dei casi.
Le donne portatrici di trombofilia ereditaria o acquisita hanno mostrato maggiore probabilità di interruzione della gravidanza e l’uso di EBPM (con o senza ASA) era associato a maggiore probabilità di nati vivi. In questo studio prospettico, l’EBPM è stata associata a una riduzione delle probabilità di aborto. L’effetto è stato osservato in tutte le gravidanze, indipendentemente dalla presenza della trombofilia. Tuttavia, l’effetto è stato maggiore nelle donne portatrici di trombofilia.
Quindi, gli autori hanno concluso che in donne con storia di pregressa interruzione di gravidanza inspiegabile, specie in quelle portatrici di trombofilia, la profilassi antitrombotica può avere un ruolo nell’aumentare la probabilità di nati vivi (16).
Recentemente è stato pubblicato lo studio randomizzato ALIFE2, che ha concluso che l’EBPM non aumenterebbe il numero di nati vivi in donne con 2 o più aborti e trombofilia (17). Tuttavia, questo studio presenterebbe qualche criticità. In primis ha arruolato donne non ad alto rischio e nel gruppo di controllo circa il 20% dei medici ha somministrato EBPM senza una reale indicazione, inficiando la significatività dello studio (18).
Sono comunque necessari più studi, preferibilmente ampi trials randomizzati sull’uso dell’EBPM in queste donne, allo scopo di stabilire una linea guida nel trattamento dell’RSA.
Per approfondire:
1 Hachem HE et al, Int J Women’s Healt 2017
2 Andreoli L et al, Ann Rheum Dis 2017
3 Hamulyak EN et al, J Thromb Haemost 2021
4 Stefanski AL et al, 20185 Encke A et al, 2015
6 De Jong PG et al, Cochrane 2014
7 Pasquier E et al, Blood 2015
8 Shaaban et al, Clin Appl Thromb Haem 2017
9 Schleussner E et al, Ann Int Med 2015
10 Villani M et al, BioMed 2019
11 Xu GL et al, Clin Lab 2018
12 Jaffe R. 1998
13 Brenner B, 2007
14 Oluwatayo J et al, 2020
15 Jiang F et al, 2021
16 Grandone E, Human reproduction 2021
17 Quenby S et al Lancet 2023
18 Grandone E et al, Lancet 2024
